Учёные выяснили, как антибиотики полимиксины проникают сквозь защитные барьеры некоторых из самых опасных бактерий. Это открытие может стать основой для разработки новых методов лечения инфекций, устойчивых к антибиотикам, и помочь в борьбе с глобальной угрозой антимикробной резистентности.
Полимиксины — это класс антибиотиков, применяемых в качестве препаратов последней линии против грамотрицательных бактерий, вызывающих тяжёлые и трудно поддающиеся лечению инфекции, включая пневмонию, менингит, сепсис и брюшной тиф. Их используют, когда другие антибиотики оказываются неэффективными. Однако до недавнего времени точный механизм действия этих препаратов оставался не до конца понятным.
Почему грамотрицательные бактерии так устойчивы?
Грамотрицательные бактерии, такие как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Acinetobacter baumannii, обладают уникальной структурой клеточной стенки. В отличие от грамположительных, они имеют двойную мембрану: внешнюю и внутреннюю. Внешняя мембрана содержит липополисахариды (ЛПС) — крупные молекулы, выполняющие роль защитной брони. Именно эта структура делает бактерии особенно устойчивыми к воздействию многих антибиотиков.
«По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), все три наиболее опасных патогена — это грамотрицательные бактерии, и это во многом обусловлено их сложной клеточной стенкой», — объясняет Эндрю Эдвардс из Королевского колледжа Лондона, один из авторов исследования, опубликованного в журнале Nature Microbiology.
Хотя было известно, что полимиксины взаимодействуют с липополисахаридами, точный механизм разрушения мембраны и причина гибели бактерий оставались предметом научных дискуссий.
Что показало новое исследование?
Используя биохимические методы и атомно-силовую микроскопию — технологию, при которой игла нанометрового размера сканирует поверхность клетки, — команда Эдвардса наблюдала, как полимиксин B воздействует на бактерии E. coli. Уже через несколько минут после контакта с антибиотиком на поверхности бактерий появляются выпячивания. Это указывает на нарушение целостности внешней мембраны.
Затем бактерии начинают сбрасывать липополисахаридный слой — как будто теряют защитную броню. В ответ они пытаются компенсировать потери, синтезируя и встраивая новые молекулы ЛПС. Однако этот процесс не успевает восстановить защиту, и через образовавшиеся щели полимиксин проникает глубже — к внутренней мембране, нарушая её проницаемость и вызывая гибель клетки.
«Антибиотики — это сила, которая помогает „кирпичам“ выходить из стены. Внешняя мембрана не разрушается и не отваливается, но, очевидно, существуют щели, через которые антибиотик может проникнуть в другую мембрану», — поясняет Эдвардс.
Роль липополисахаридов в устойчивости бактерий
Липополисахариды — это сложные молекулы, состоящие из липидной части и длинной цепи сахаров. Они формируют плотный барьер, препятствующий проникновению гидрофильных веществ, включая большинство антибиотиков. Кроме того, ЛПС участвуют в активации иммунного ответа и могут вызывать воспаление. Их структурная стабильность критична для выживания бактерий в агрессивной среде.
Полимиксины связываются с липидной частью ЛПС, нарушая её организацию. Это приводит к потере целостности мембраны, утечке ионов и нарушению осмотического баланса. Бактерия теряет способность поддерживать внутреннюю среду, что в конечном итоге приводит к её гибели.
Почему это открытие важно?
До сих пор считалось, что полимиксины просто разрушают внешнюю мембрану бактерий, но новое исследование показывает более сложный и поэтапный процесс. Это знание может быть использовано для создания новых препаратов, которые усиливают действие полимиксинов или делают бактерии более уязвимыми к ним.
Кроме того, понимание механизма позволяет по-новому взглянуть на проблему «спящих» бактерий — клеток, находящихся в неактивном состоянии, которые часто ускользают от действия антибиотиков. Эдвардс подчёркивает, что воздействие на такие клетки требует особого подхода: «Было бы неразумно позволять бактериям в месте заражения размножаться слишком быстро, поскольку это имеет свои негативные последствия».
Перспективы терапии и новые подходы
Исследование открывает путь к разработке комбинированных терапий, в которых полимиксины будут использоваться совместно с другими веществами, нарушающими синтез липополисахаридов или блокирующими механизмы восстановления мембраны. Это может повысить эффективность лечения и снизить риск развития устойчивости.
Также ведутся работы по созданию аналогов полимиксинов с меньшей токсичностью. Дело в том, что препараты этого класса могут вызывать побочные эффекты, включая нефротоксичность, что ограничивает их применение. Новые знания о механизме действия помогут сконструировать молекулы, сохраняющие антибактериальную активность, но менее вредные для организма человека.
Дополнительным направлением исследований является разработка наночастиц и липосом, способных доставлять полимиксины непосредственно к месту инфекции, минуя системное кровообращение. Это позволит снизить дозировку и минимизировать побочные эффекты. Также рассматриваются возможности использования синтетических пептидов, имитирующих действие полимиксинов, но обладающих большей стабильностью и селективностью.
Заключение
Полимиксины остаются важным оружием в борьбе с инфекциями, вызванными устойчивыми грамотрицательными бактериями. Новое исследование проливает свет на то, как именно эти антибиотики преодолевают защитные барьеры микробов. Это не только фундаментальное научное открытие, но и практический шаг к созданию более эффективных и безопасных методов лечения. В условиях растущей угрозы антимикробной резистентности такие исследования приобретают особую значимость.
Понимание молекулярных механизмов действия антибиотиков позволяет не только улучшить существующие препараты, но и сформировать стратегию разработки новых классов антимикробных средств. Это критически важно для медицины будущего, где устойчивость бактерий может стать одной из главных угроз глобальному здравоохранению.