Исследователи из Оксфордского университета опубликовали в журнале Nature Communications в 2024 году масштабный анализ, посвящённый тому, как генетические и поддающиеся изменению факторы риска связаны с определёнными областями мозга, которые деградируют быстрее остальных по мере старения. В числе наиболее значимых модифицируемых факторов статистически выделились диабет, воздействие диоксида азота как показателя загрязнения воздуха, связанного с автомобильным движением, и частота употребления алкоголя. Этот результат — не приговор и не рецепт, но он уточняет список факторов, заслуживающих внимания при изучении здорового старения мозга.
Выборка и метод
Основу исследования составили данные UK Biobank — масштабного биомедицинского когортного исследования в Великобритании. Из участников, прошедших МРТ-сканирование мозга, учёные использовали данные 39 676 человек (47% мужчин, 53% женщин, возраст 44–82 года, средний возраст около 64 лет). Для каждого участника был вычислен показатель нагрузки на так называемую LIFO-сеть («последним вошёл, первым вышел» — last in, first out).
Эта сеть была идентифицирована в предшествующей работе той же группы: речь о совокупности областей мозга высшего порядка, связанных с исполнительными функциями, рабочей памятью и вниманием. Они созревают позже других в ходе развития мозга в подростковом возрасте — и, по данным наблюдений, деградируют раньше при старении. Те же области демонстрируют повышенную уязвимость при шизофрении и болезни Альцгеймера. В UK Biobank возраст объяснял 30% вариации показателя LIFO-сети — это очень высокий вклад для одного фактора.
161 модифицируемый фактор
Команда под руководством Гвенэль Дуо проверила 161 модифицируемый фактор риска, сгруппированный в 15 категорий: артериальное давление, холестерин, диабет, вес, употребление алкоголя, курение, депрессивное настроение, воспаление, загрязнение воздуха, слух, сон, социализация, диета, физическая активность и образование.
Анализ проводился в два этапа. Сначала для каждой категории определялся наилучший представляющий её показатель — тот, что имел статистически значимую связь с LIFO-сетью после исключения эффектов возраста и пола. Затем 12 отобранных показателей включили в единую модель, чтобы оценить уникальный вклад каждого.
Что выделилось статистически
В единой модели, учитывавшей все факторы одновременно и контролировавшей эффекты возраста и пола, статистически значимыми оказались три фактора.
Диабет (диагноз, поставленный врачом): r = –0,05, p = 1,13 × 10⁻²⁴. Диабет давно ассоциируется с ускоренным сосудистым и когнитивным старением. Связь с уязвимыми областями мозга выглядит устойчивой даже после учёта всех остальных факторов.
Концентрация диоксида азота NO2 в 2005 году как прокси загрязнения воздуха автомобильным транспортом: r = –0,05, p = 5,39 × 10⁻²⁰. Интересно, что до контроля по возрасту и полу эффект загрязнения почти не был заметен: NO2 слабо обратно коррелирует с возрастом, и только после выравнивания по возрасту вред загрязнения выявился.
Частота употребления алкоголя: r = –0,04, p = 3,81 × 10⁻¹⁷. Использовался именно этот показатель из категории алкоголя — не количество выпиваемого, а частота употребления.
Насколько велики эффекты
Двенадцать наилучших показателей в совокупности объяснили 1,5% вариации LIFO-сети после учёта возраста, размера головы и пола. Для сравнения: сам возраст объяснял 30%. Это ключевой контекст для интерпретации: речь идёт о статистически обнаруживаемых, но количественно скромных ассоциациях на фоне доминирующего влияния возраста.
Не следует подменять ассоциацию причинностью. Поперечный дизайн исследования — это снимок одного момента времени для каждого участника, а не наблюдение за одними и теми же людьми в динамике. Такой дизайн позволяет выявлять связи, но не устанавливать, что именно изменение одного фактора приводит к изменению другого.
Ограничения
UK Biobank — хорошо изученная, но смещённая выборка: участники образованнее, здоровее и обеспеченнее среднего по Великобритании. Ряд данных получен из самоотчётов — они неточны, особенно в отношении алкоголя. Данные о загрязнении воздуха для 2005 года не отражают воздействие в другие периоды жизни участников. Часть ассоциаций может объясняться не прямым воздействием фактора на мозг, а его связью с другими неучтёнными переменными.
Что это не означает
Результаты исследования не означают, что изменение одного фактора остановит старение мозга или гарантирует защиту от деменции. Они показывают, что перечисленные факторы статистически связаны с более выраженной деградацией определённых областей — и что эту связь удалось обнаружить на фоне мощного возрастного эффекта и при конкуренции с дюжиной других факторов. По данным ВОЗ, деменция — одна из ведущих причин инвалидности и зависимости в мире, и понимание того, что связано с ускоренным старением мозга, сохраняет практическое значение для направления будущих исследований.
LIFO-сеть: почему именно эти области уязвимы
Термин LIFO — «последним вошёл, первым вышел» — отсылает к принципу, описывающему закономерность в развитии и старении мозга. В подростковом возрасте области мозга высшего порядка, связанные с планированием, рабочей памятью и регуляцией поведения, дозревают позже остальных. Эти же структуры, по данным нейровизуализационных исследований, демонстрируют опережающую атрофию в процессе старения. Они также особенно уязвимы при ряде психических и нейродегенеративных заболеваний.
Авторы исследования использовали показатель нагрузки на LIFO-сеть как интегральную меру нейровизуализационных изменений в этих областях: отклонение от ожидаемой для данного возраста структуры серого вещества. Чем хуже показатель, тем значительнее кумулятивная атрофия в уязвимых зонах — лобных, теменных, височных ассоциативных областях.
Выбор именно этой сети в качестве зависимой переменной важен методологически. Он сосредотачивает анализ на наиболее чувствительных к возрасту структурах, а не усредняет изменения по всему мозгу. Это повышает шансы обнаружить слабые ассоциации с модифицируемыми факторами — именно потому, что уязвимые области, вероятно, сильнее реагируют на внешние воздействия.
Загрязнение воздуха и мозг: механизмы
Выделение загрязнения воздуха — конкретно NO2 — в число значимых факторов заслуживает отдельного внимания. Механизмы, через которые атмосферные загрязнители могут влиять на мозг, активно обсуждаются в нейронауках. Среди кандидатов — системное воспаление, вызванное вдыханием мелкодисперсных частиц и газов; окислительный стресс; прямое попадание ультрамелких частиц через обонятельный нерв в мозг, минуя гематоэнцефалический барьер.
NO2 в данном исследовании — не единственный загрязнитель, а прокси: маркер общего загрязнения автомобильным транспортом. Высокая концентрация NO2 коррелирует с высоким трафиком, а следовательно — с присутствием и других загрязнителей, включая PM2.5. Что именно из этого сочетания связано с изменениями мозга, данное исследование установить не может. Независимость ассоциации от возраста и учтённых факторов подтверждает статистическую связь в этой выборке, но не доказывает причинность.
Этот результат вписывается в более широкую литературу: несколько крупных когортных исследований ранее фиксировали связь длительного проживания в районах с высокой концентрацией PM2.5 с повышенным риском деменции. Оксфордское исследование добавляет к этой картине структурные нейровизуализационные данные у относительно здоровых людей среднего и старшего возраста.
Деменция: масштаб проблемы и значение профилактики
По данным ВОЗ, в 2021 году в мире насчитывалось около 57 миллионов человек с деменцией, а ежегодно регистрируется почти 10 миллионов новых случаев. Болезнь Альцгеймера — наиболее частая форма — составляет 60–70% всех случаев. Лечения, способного полностью остановить или обратить деменцию, пока нет, хотя некоторые препараты могут замедлять ухудшение при отдельных формах и стадиях болезни. Поэтому выявление потенциально изменяемых факторов риска остаётся важным направлением профилактики.
Однако Оксфордское исследование само по себе не предлагает никаких конкретных рекомендаций для пациентов. Его задача — эпидемиологическая: ранжировать факторы по силе ассоциации с нейровизуализационными изменениями, связанными со старением. Практические выводы могут следовать из этих данных, но для их обоснования нужны продольные исследования, наблюдающие одних и тех же людей в течение многих лет.
Читайте также: Бедность, образование и когнитивный резерв: перспектива Nature Health